AI驱动平台发现用于贫血治疗的PHD抑制剂

发表在《药物化学杂志》上的一项研究报告了一种用于治疗贫血的新型 PHD 抑制剂的发现。

这一学术突破由 Chemistry42 提供支持，Chemistry42 是 InSilico Medicine 的专有生成化学平台，由 40 多个选定的生成模型组成。

正如之前的研究表明，脯氨酰羟化酶结构域酶 (PHD) 的抑制通过调节 HIF-α 途径影响基本的生物过程，包括红细胞生成，从而表明治疗 CKD 引起的贫血的潜力。

在基于结构的药物发现 (SBDD) 策略的指导下，Insilico 的科学家收集了 PHD 靶标和已知分子的结构信息，并在 Chemistry42 的帮助下生成了一系列候选分子。利用涵盖药物相似性、药效团线索、合成评估等的内置过滤器，对人工智能生成的候选物进行排序和优先级排序，然后生成命中化合物以进行进一步优化。

“借助 Chemistry42，我们获得了从分子生成到化合物选择的端到端帮助，”第一作者计算化学家丁晓宇 (Xiaoyu Ding) 说道。“借助生成人工智能的力量，我们可以加速药物发现过程，而不会影响新颖性或质量。”

随后，经过几轮合成测试优化，产生了先导化合物 15，该化合物表现出良好的体外/体内 ADMET 特性、良好的安全性以及在多个物种中具有良好的 PK 特性。此外，该化合物被证明可以通过相对简单的合成步骤减轻大鼠疾病模型中的贫血。

“鉴于全球超过 10% 的人口患有 CKD，Insilico 的新型分子可能对全球的进一步研究和患者有意义，”该论文的合著者药物化学家徐建宇说。“在对市场上已有的 PHD 抑制剂进行全面研究后，我们希望开发出一种新型非羧酸分子，以实现更好的渗透性和 PK 特性。”